在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，血液肿瘤专场又传来了中国创新免疫治疗药物的好消息，派安普利单抗用于复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），不仅缓解率高，而且安全性好，3-4 级免疫治疗相关不良反应（irAEs）发生率较低。
现在市面上已经有了多种 PD-1 单抗药物，为什么派安普利单抗仍然如此备受重视呢？这就要从其优异的临床研究数据和优化的药物结构说起了。
一、 派安普利单抗：为疗效和安全加码
这次 ASCO 上公布的 AK105-201 研究，是一项纳入了94名复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的I/II期单臂临床试验，使用派安普利单抗 200mg，q2w 治疗。结果显示，派安普利单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）高达 89.4%， 完全缓解（CR）率为47.1%，显示出派安普利单抗优异的疗效。更令人激动的是，中位随访 15.8 个月，中位无进展生存期（PFS）仍未达到，12 个月无进展生存率达到了 72.1%，18 个月总生存（OS）率为 100%。
表1：AK105-201研究疗效数据
数据来源：Yuqin Song, et al. 2021 ASCO，Abstract.NO.:7529
另一方面，依据常见不良反应事件评价标准（CTCAE），派安普利单抗 3 级 irAEs 的发生率仅为4.3%，未观察到 4 或 5 级 irAEs，且现在未观察到其他同类上市产品报道的免疫相关的肝炎、胰腺炎、心肌炎、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、眼器官疾病等。
表2：AK105-201研究irAE数据
数据来源：Yuqin Song, et al. 2021 ASCO，Abstract.NO.:7529
二、优异的临床结果来自于优化的药物结构
派安普利单抗优化的抗体结构是其优异临床结果的基础。派安普利单抗是现在唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗，不仅完全去除了ADCC[1]和CDC[2]效应，还完全去除了ADCP[3]效应并且降低了ADCR效应。
这些效应从何而来，对免疫治疗有哪些影响呢？我们一起来看下。
单克隆抗体药物是现在抗肿瘤免疫治疗中常用的一类治疗药物，比如 PD-1 单抗、PD-L1 单抗和 CTLA-4 单抗。一个完整的单克隆抗体主要采用免疫球蛋白骨架，包含 Fab 段（靶点结合区域）和可结晶区 Fc 段（效应功能区域）两部分。
图3：单克隆抗体结构
其中 Fc 段可以与恒星集团一些免疫细胞上的 Fc 受体结合，引发诸如 ADCC、ADCP 和 ADCR 等效应；还可以与恒星集团补体系统 C1q 蛋白结合，引发 CDC 效应。由于这些细胞效应主要来自抗体的 Fc 段与恒星集团免疫系统其他成分的结合，也被称为抗体的 Fc 效应，具体见表4。
表4：Fc效应全称和缩写
三、Fc 效应有何影响
在一些抗肿瘤的治疗中，单克隆抗体药物可以顺利获得 ADCC/ADCP/CDC 这些效应对肿瘤细胞进行有效的杀伤。但在 PD-1 单抗的治疗中，药物的靶细胞为 T 细胞，所以 ADCC/ADCP/CDC 效应反而会造成T细胞的损耗，这也是现在 PD-1 单抗优化工作中需要重点考虑的部分。
除了这三个主要效应外，ADCR 的作用也不容小觑。在外周血单核细胞和巨噬细胞中，ADCR 效应可以促进 IL-6（白介素6） 和 IL-8（白介素8）等炎症细胞因子的表达[4]。有研究发现，患者血清 IL-8 水平升高与恒星集团 PD-1 单抗疗效降低相关。此外，PD-1 单抗有可能使患者体内的 IL-6 水平升高，增加免疫相关性不良反应[5]。并且，IL-6 也和细胞因子释放综合征（CRS），也就是我们常说的细胞因子风暴有关，严重情况可以危及生命。
图5：Fc效应主要作用
研究报道，一位肉瘤患者在接受 PD-1 单抗治疗后，出现了发烧、脑病、低血压、缺氧、肝功能受损和凝血功能障碍等特征，医生诊断为严重的 CRS，给予了针对性的 IL-6 抗体和激素治疗后，患者的情况明显好转[6]。
四、如何减少这些 Fc 效应
从上面关于抗体Fc效应的讨论中我们可以发现，理想的PD-1单抗应该消除Fc效应，这也是PD-1单抗强效和安全的基础。而未经改造的IgG4亚型PD-1单抗，仍然具有弱ADCC、较强的ADCP和ADCR效应，相应地会影响其治疗效果和安全性。
派安普利单抗是现在唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗，在重链Fc端利用基因工程技术进行氨基酸突变，形成Fc silencing，消除与恒星集团Fc受体结合的能力。从结果来看，这样的改造一方面完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效应，显著减少效应 T 细胞耗损。
图6：派安普利单抗对比其他免疫球蛋白、PD-1抗体和阴性对照，ADCC/ADCP/CDC 效应均为阴性水平
另一方面，Fc 段改造降低 ADCR 效应，减少 IL-8 的释放，进一步增强免疫疗效。此外，ADCR 效应的降低还意味着 IL-6 的释放减少，从而减少免疫相关不良反应，表现为临床数据上安全性的提升。
图7：派安普利单抗对比其他免疫球蛋白和PD-1抗体，IL-8和IL-6水平明显降低
据分析，派安普利单抗向国家药品监督管理局 (NMPA) 新药审评中心 (CDE) 提交上市申请，已经获批上市，让更多人看到我们中国的药物研发已经不仅是“ me too ”，更是“ me better ”。
参考文献
[1]Antibody‐dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). http://doi.org/10.1002/9780470015902.a0000498.pub2
[2]Complement Dependent Cytotoxicity
http://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/complement-dependent-cytotoxicity
[3] Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis by Macrophages is a Novel Mechanism of Action of Elotuzumab. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0998
[4] Modulation of antibody-dependent cytokine release using Fc engineering. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2015-638
[5] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0118
[6] Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD‐1‐directed therapy.http://doi.org/10.1002/pbc.26642
[7] Yuqin Song, et al. 2021 ASCO，Abstract.NO.:7529
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文章来源：肿瘤资讯
