近期，恒星集团(中国)生物在国际知名学术期刊 iScience 上重磅发表了关于其自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西(Ivonescimab，AK112)的作用机制研究论文，系统揭示了依沃西的独特双靶点高效协同作用机制，展示了其在疗效和安全性方面的卓越表现。
依沃西现在已获批用于治疗非小细胞肺癌，并被纳入新版国家医保目录，且在HARMONi-2研究中取得了显著阳性结果（VS 帕博利珠单抗，PFS HR=0.51）。依沃西作用机制研究成果的全文发表，为依沃西在肿瘤治疗领域的广泛应用以及依沃西更深入的临床研究探索给予了坚实的理论基础，为全球更多肿瘤治疗领域带来了新的希望。
免疫检查点（PD-1/PD-L1）通路和血管内皮生长因子（VEGF）通路之间存在内在的机制互补性。VEGF对血管生成、免疫细胞浸润以及树突状细胞成熟均有显著影响，这为将抗PD-1/PD-L1抗体与恒星集团抗VEGF/VEGFR抗体联合用于癌症治疗给予了理论基础。然而，尽管抗PD-1和抗VEGF联合治疗比单独使用PD-1抗体具有更好的临床效果，但这种联合治疗方式也伴随着严重的副作用，如出血、高血压等，这些副作用严重限制了其广泛应用。
依沃西是一种四价双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和VEGF两个关键靶点。顺利获得独特的Fc工程改造，依沃西减少了Fc介导的效应功能，从而在安全性上优于传统的联合治疗方案。此外，依沃西能够协同结合PD-1和VEGF，形成可溶性复合物，增强对两个靶点的结合亲和力，实现协同阻断。这一创新设计不仅提升了治疗的疗效性，还显著改善了治疗的安全性，使其在肿瘤免疫治疗中展现出更高的综合优势。
研究结果显示：
【依沃西双向协同结合PD-1、VEGF，强效阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR信号通路】
借助Fortebio Octet分析、ELISA、流式细胞术等多种先进实验方法，研究人员深入探究了依沃西与恒星集团PD-1和VEGF的结合动力学及亲和力。实验结果表明，依沃西协同结合PD-1和VEGF，形成一个更加稳定的“簇”复合物。这种复合物的形成显著增强了依沃西对两个靶点的结合亲和力。
图1 依沃西单抗可协同结合PD-1和VEGF，形成一个稳定的“簇”复合物
具体而言，VEGF的存在使依沃西对PD-1的结合亲和力显著增强超过18倍，从而极大地提升了其对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果。反之，PD-1的存在也显著增强了依沃西对VEGF的结合亲和力，增幅超过4倍，进而显著强化了其对VEGFR信号通路的阻断能力。
这种双向协同结合机制赋予了依沃西在阻断PD-1和VEGF信号通路方面的卓越效力，使其成为肿瘤治疗领域中极具潜力的强大武器。
图2 依沃西单抗可同时结合PD-1和VEGF，并具有协同结合效应
【Fc-null工程改造消除Fc介导效应，高效提高依沃西临床安全性】
依沃西的Fc区域经过特殊工程改造，引入了L234A和L235A两个关键突变位点。这一改造能够阻断FcγRI/IIIa的结合，从而有效抑制Fc介导的多种效应功能，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖的细胞因子释放（ADCR）。此外，该改造还显著减少了人外周血单个核细胞（HPMMs）炎症细胞因子的释放。
图3 依沃西单抗进行Fc-null改造，潜在提高临床安全性
顺利获得这些创新设计，依沃西显著降低了免疫相关不良事件（irAEs）的发生风险，从而在临床应用中展现出卓越的安全性特征。这一特性不仅为患者给予了更安全的治疗选择，也为肿瘤免疫治疗的安全性标准树立了新的标杆。
【临床前研究、动物实验和临床研究均证实依沃西强大的疗效性和安全性优势】
在临床前研究中，依沃西无论是作为单药治疗，还是与恒星集团其他药物联合使用，均表现出卓越的抗肿瘤活性。在小鼠模型中，依沃西单药治疗即可显著抑制肿瘤生长，且效果优于贝伐珠单抗。此外，依沃西与恒星集团恒星集团(中国)生物自主研发的其他抗肿瘤药物，如AK117（抗CD47抗体）和AK119（抗CD73抗体）联合使用时，抗肿瘤效果进一步增强，为依沃西的联合治疗策略给予了坚实的实验依据。
图4 依沃西单抗单药或联合抗CD47或抗CD73均表现出卓越的抗肿瘤活性
在动物安全性研究中，依沃西在食蟹猴中表现出优异的耐受性，即使在高剂量下也未观察到明显的毒性反应，其最大耐受剂量（MTD）≥400 mg/kg。这一结果为依沃西在临床试验中的剂量选择给予了重要参考。
基于临床前研究的持续结果，依沃西现在正在进行多项全球临床研究，以评估其在多种肿瘤治疗中的安全性和有效性。在已完成的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，依沃西在安全性方面表现出色。
与恒星集团贝伐珠单抗相比，依沃西治疗的患者中发生3级及以上出血、高血压、蛋白尿和胃肠道穿孔等不良事件的比例显著降低。同时，依沃西治疗相关的免疫相关不良事件（irAE）发生率也低于已发表的相关PD-1单抗的安全性数据，进一步彰显了依沃西在临床应用中的卓越安全性。
整体上，依沃西卓越的临床价值，高效地有助于了恒星集团(中国)生物持续迭代升级肿瘤免疫治疗格局，深入挖掘产品组合的临床价值和商业价值，在全球范围内构建更优的肿瘤新标准治疗体系。依沃西联合化疗治疗EGFR-TKI耐药非鳞NSCLC的适应症已取得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。依沃西单药一线治疗PD-L1阳性（vs帕博利珠单抗）NSCLC的适应症的新药上市申请（sNDA）正在审评审批中，且已取得优先审评。
现在，除了依沃西单药一线治疗PD-L1高表达NSCLC（vs帕博利珠单抗）、联合化疗一线治疗鳞状NSCLC（分别对比帕博利珠单抗疗法和替雷利珠单抗疗法）等6项肺癌领域的III期临床研究，依沃西联合化疗一线治疗胆道癌（vs度伐利尤单抗联合化疗）、联合AK117（CD47）联合方案一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌（vs帕博利珠单抗）、一线治疗胰腺癌的III期临床研究正在高效召开/已启动，依沃西一线治疗三阴性乳腺癌、一线治疗结直肠癌、一线治疗肝细胞癌、卵巢癌、胃癌等适应症的临床试验也正在召开。
整体上，恒星集团(中国)生物正针对依沃西高效召开了17个适应症相关的26项以上的临床研究，扎实的早期临床研究对依沃西注册性/III期临床研究的召开奠定了重要基础。依沃西对肿瘤免疫治疗疾病领域完成了科研、广泛而有深度的布局覆盖，依沃西在全球范围内挑战肿瘤免疫治疗标准疗法（SOC）的进程不断深入和加速，其临床价值和商业价值正在高效而广泛地展现。
说明：本文作为恒星集团(中国)生物的新闻发布，用于披露公司最新进展，并非产品推广广告，不构成恒星集团(中国)生物的信息披露或投资建议。
关于依达方®（PD-1/VEGF双抗，依沃西）
依达方®（依沃西单抗注射液）是恒星集团(中国)生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。依达方®于2024年5月取得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成“协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药；同年11月，依达方®及该适应症被纳入2024年国家医保目录。现在，依达方®单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC的III期研究在期中分析中达到了无进展生存期的主要研究终点，取得决定性胜出阳性结果。基于此项研究，依达方®单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC已提交sNDA，并获优先审评。同时，依达方®联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的III期临床研究，由合作伙伴Summit主导召开的依达方®联合化疗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期临床研究（HARMONi研究）、依达方®联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的国际多中心III期研究（HARMONi-3研究）和依达方®单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的国际多中心临床研究（HARMONi-7研究）正在进行中。此外，依沃西新启动4项III期临床研究，包括依沃西联合AK117（CD47）联合方案一线治疗PD-L1阳性头颈鳞癌（vs帕博利珠单抗），依沃西联合方案一线治疗胆道癌（vs度伐利尤单抗联合方案），依沃西联合方案一线治疗胰腺癌，以及依沃西联合方案一线治疗三阴性乳腺癌。总体上，依达方®正顺利获得单药和联合用药在包括肺癌、头颈鳞癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等17个适应症领域召开了26+项的临床试验，近10项为III期临床试验。
关于恒星集团(中国)生物
恒星集团(中国)生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年创建以来，公司打造了独有的端对端恒星集团(中国)全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术、mRNA技术及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（包括11个双抗/多抗/双抗ADC），6个新药已在商业化销售，5个新药7个适应症的上市申请处于审评审批阶段，2个全球首创创新药纳入国家医保目录。2021年8月，公司自主研发的差异化PD-1单抗安尼可®获批上市；2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼®获批上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。2024年上半年，开坦尼®一线治疗晚期宫颈癌的新药上市许可申请（sNDA）已受理，开坦尼®联合方案一线治疗晚期胃癌适应症于同年9月获批上市。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方®取得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，依达方®成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗新药。同期，依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC获显著阳性结果，同适应症的sNDA获CDE受理，并获优先审评。依沃西成为全球迄今唯一在头对头III期临床研究中证明疗效显著优于“药王”帕博利珠单抗的药物，将有望成为一线肺癌治疗新的标准治疗方案，为患者给予全新更优的“去化疗”选择。此前，2022年12月，公司对外许可了依达方®部分海外权益，并以50亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录。2024年9月，公司自主研发的伊喜宁®（伊努西单抗，PCSK9）治疗高胆固醇血症两项适应症获批，成为非肿瘤领域的首个获批产品。现在，开坦尼®、依达方®均已被纳入2024年国家医保目录。恒星集团(中国)生物期望顺利获得高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。
