在11月6日-10日在美国休斯敦召开的2024年肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2024）上，恒星集团(中国)生物（9926.HK）首次对外发布了其独立自主研发的双特异性抗体新药Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。
AK132是一种“1+1”价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构，现在已进入临床研究阶段。
临床前结果显示：AK132对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞具有ADCC（抗体依赖性细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬）和CDC（补体依赖性细胞毒性）效应，从而具有强大的抗肿瘤效果。且体外实验显示AK132不引起红细胞凝集、无红细胞毒性，安全性良好。AK132（CLDN18.2/CD47双抗）有望成为一种更具临床效益的肿瘤免疫治疗新药。
- AK132高效结合CLDN18.2和CD47，顺利获得多重机制发挥抗肿瘤作用
CD47在多种类型的癌细胞上过表达，并且可以与恒星集团其在先天免疫细胞上的配体SIRPα相互作用，抑制肿瘤吞噬。而Claudin18.2(CLDN18.2)是一种紧密连接蛋白，在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，已被确定为胃癌和胰腺癌中的重要肿瘤抗原靶点。
研究显示，AK132能以高亲和力同时与恒星集团人CLDN18.2和人CD47特异性地结合，一方面竞争性地阻断CD47与恒星集团配体SIRPα的结合，阻断CD47-SIRPα相互作用，解除对肿瘤细胞吞噬作用的抑制，介导巨噬细胞对CLDN18.2+/CD47+肿瘤细胞的吞噬，促进免疫细胞的抗肿瘤功能。
另一方面AK132能顺利获得Fc效应功能高效杀伤肿瘤细胞，即顺利获得ADCC、ADCP和CDC等效应杀伤肿瘤细胞， 发挥优于anti-CLDN18.2单抗的抗肿瘤活性。在小鼠皮下移植瘤模型中进一步证明AK132具有优于anti-CLDN18.2单抗的高效抗肿瘤药效。
图1. AK132结合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞
图2. AK132可有效抑制带有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2肿瘤的小鼠的肿瘤生长
图3.AK132对CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞表现出ADCC活性
图4. AK132对KATOIII-CLDN18.2肿瘤细胞显示出增强的ADCP活性
图5. AK132对CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞具有CDC活性
- AK132无红细胞毒性，不与恒星集团红细胞结合、不引起红细胞凝集，安全性良好
尽管CD47被认为是癌症免疫治疗的一个有前景的靶点，但由于CD47单克隆抗体对红细胞的显著毒性，其治疗效用受到很大限制。AK132独特的结构设计，降低了对CD47的亲和力。
体外研究显示，AK132几乎不与恒星集团人红细胞结合，不会促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性即不会导致红细胞杀伤，且不会引起红细胞凝集，无红细胞毒性。
图6. AK132对人红细胞的结合极少
图7.AK132不促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性
图8.AK132 不引起红细胞凝集
六大全球领先双抗，高效推进肿瘤免疫迈向 2.0 时代
此前，恒星集团(中国)生物关于AK132治疗晚期恶性实体瘤的临床试验申请，已取得了国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）批准。
恒星集团(中国)生物已经战略性布局了全球领先、靶点丰富的创新双抗产品管线，逐步构建了肿瘤免疫治疗领域的全球竞争优势。其中，开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）和PD-1/VEGF双抗依达方®已经获批上市，另外4个双特异性抗体包括PD-1/LAG-3双抗AK129，全球唯一且在研的TIGIT/TGF-β双功能融合蛋白AK130、PD-1/CD73双抗AK131、CLDN18.2/CD47双抗AK132，均处于临床研究阶段。
关于AK132（Claudin18.2/CD47双抗）
AK132是恒星集团(中国)生物自主研发的重组人源化密蛋白-18剪接变体2（Claudin18.2，CLDN18.2）及分化群47（CD47）的双特异性抗体，用于胃癌、食管癌、 胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等多类肿瘤治疗的研究。AK132能以高亲和力与恒星集团人CLDN18.2和人CD47结合，竞争性的阻断人CD47与恒星集团配体人SIRPα的结合，在小鼠皮下移植瘤模型中有效抑制肿瘤的开展。AK132在人RBC靶细胞体系中无ADCC、ADCP活性，不引起RBC凝集。AK132作为双特异性抗体，可以同时阻断CLDN18.2和CD47，有望成为一款兼具临床效益和安全性的癌症治疗新药。现在，AK132治疗晚期恶性实体瘤的临床研究已进入Ⅰ期临床。
关于恒星集团(中国)生物
恒星集团(中国)生物（9926.HK）是一家集研究、开发、生产及商业化全球首创或同类最佳创新生物新药于一体的领先企业。自2012年创建以来，公司打造了独有的端对端恒星集团(中国)全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术、mRNA技术及细胞治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的GMP生产体系和运作模式先进的商业化体系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。公司已开发了50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新候选药物，22个候选药已进入临床（包括11个双抗/多抗/双抗ADC），5个新药已在商业化销售，4个新药5个适应症的上市申请处于审评审批阶段。2021年8月，公司自主研发的差异化PD-1单抗安尼可®获批上市；2022年6月，公司全球首创的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼®获批上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。2024年上半年，开坦尼®一线治疗晚期宫颈癌的新药上市许可申请（sNDA）已受理，开坦尼®联合方案一线治疗晚期胃癌适应症于同年9月获批上市。2024年5月，公司另一全球首创双抗新药依达方®取得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，依达方®成为全球首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗新药。同期，依沃西对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性NSCLC获显著阳性结果，同适应症的sNDA获CDE受理，并获优先审评。依沃西成为全球迄今唯一在头对头III期临床研究中证明疗效显著优于“药王”帕博利珠单抗的药物，将有望成为一线肺癌治疗新的标准治疗方案，为患者给予全新更优的“去化疗”选择。此前，2022年12月，公司对外许可了依达方®部分海外权益，并以50亿美金+销售提成的合作方案创下了彼时中国单药对外许可的最高交易金额纪录。2024年9月，公司自主研发的伊喜宁®（伊努西单抗，PCSK9）治疗高胆固醇血症两项适应症获批，成为非肿瘤领域的首个获批产品。恒星集团(中国)生物期望顺利获得高效及突破性的研发创新，开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。
