CD47已成为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫肿瘤学疗法的热门靶点，但CD47单抗相关血液学毒性严重限制其临床应用。文章从机制角度，全面阐述了AK117作为新一代CD47单抗的安全性突破和单用或联用的抗肿瘤活性。AK117有望在临床实践中带来更好的疗效、安全性，以及适应症的拓展：
- AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与恒星集团CD47相互作用：AK117可高亲和力特异性结合人CD47，竞争性结合活性与恒星集团Hu5F9-G4相当。
- AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与恒星集团CD47的结合表位有关：AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；相比之下，Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。其机制可能与恒星集团结合表位有关。
- AK117可诱导巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好：AK117剂量依赖性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强吞噬作用，与恒星集团Hu5F9-G4活性相当。AK117在小鼠模型中产生的抗肿瘤活性和Hu5F9-G4治疗疗效无显著差异。
- AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性：AK117单药或联合AK112（PD-1/VEGF双抗）在小鼠模型中抗肿瘤疗效明显，抗肿瘤活性良好。
- AK117较Hu5F9-G4，安全性优势突出：在食蟹猴中的毒理学研究数据显示，AK117不引起红细胞凝集，与恒星集团Hu5F9-G4相比，AK117引起贫血的程度更轻，且快速恢复，安全性更好。
CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，顺利获得与恒星集团SIRPα的相互作用向巨噬细胞传递抗吞噬信号。CD47在肿瘤细胞中高表达，同时其过表达与恒星集团预后不良相关。现在世界范围内正持续开发CD47抗体在癌症治疗中的作用，其中血液毒性是其最具挑战的问题。恒星集团(中国)生物自主研发的AK117是一种新型人源化IgG4抗CD47抗体，无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血，且抗肿瘤活性良好。
- AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRPα与恒星集团CD47相互作用：由于CD47在红细胞上广泛表达，CD47单抗可能引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。研究人员顺利获得红细胞凝集试验筛选出不引起红细胞凝集的CD47抗体AK117。研究表明，AK117能特异性结合人CD47。此外，AK117抗原亲和力评估显示，AK117与恒星集团人CD47的结合活性与恒星集团Hu5F9-G4相当。在不同细胞中检测了AK117的阻断活性，发现AK117可有效阻断肿瘤细胞表面SIRPα与恒星集团CD47的相互作用，且AK117的竞争性结合活性与恒星集团Hu5F9-G4相当。
图1. AK117与恒星集团人CD47的结合和竞争性结合
表1. AK117 对人 CD47 细胞外结构域的动力学数据
- AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与恒星集团CD47的结合表位有关：由于CD47在红细胞上广泛表达，CD47单抗通常会引起红细胞凝集、贫血等血液毒性。AK117不会诱导人红细胞的血凝反应，且直到3000nmol/L仍不会引起人红细胞凝集；而相比之下，而Hu5F9-G4在浓度≥4.1nmol/L就会诱导人红细胞凝集。与恒星集团Hu5F9-G4相比，AK117诱导的红细胞吞噬作用显著降低，AK117与恒星集团红细胞的结合活性明显弱于Hu5F9-G4。这些结果表明AK117 具有优于Hu5F9-G4 的安全特性，特别是在血液学毒性方面。
图2. 体外人红细胞安全性测试
其机制可能与恒星集团结合表位后形成的夹角有关，AK117/CD47复合物的夹角较小，而Hu5F9-G4与恒星集团CD47结合时形成较大的夹角（180度），更可能倾向于结合两个红细胞上的CD47，从而导致血液凝集。
图3. AK117与恒星集团CD47复合的结合构象
- AK117可促进巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好：研究人员研究了AK117阻断CD47-SIRPα的相互作用是否可以促进巨噬细胞的肿瘤细胞吞噬作用，发现AK117剂量依赖性地诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强吞噬作用，且与恒星集团Hu5F9-G4活性相当。
图4. 用 AK117单药或联合调理抗体组合吞噬肿瘤细胞
在小鼠模型中，AK117具有强大的抗肿瘤活性，在B细胞淋巴瘤和TNBC异种移植模型中的抗肿瘤活性与恒星集团Hu5F9-G4相当。AK117在0.02mg/kg剂量下的抗肿瘤活性显著高于Hu5F9-G4（AK117：TGI为34.96%；Hu5F9-G4：TGI为5.25%）。在所有组中均未观察到显著减轻。
图5. AK117单药的抗肿瘤活性
- AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性：由于CD47联合VEGF组合在NSCLC模型中显示出协同抗肿瘤效应，且VEGF联合PD-1也具有协同抗肿瘤作用。进一步研究发现，AK117和AK112联合治疗抑制肿瘤效果显著，达到统计学意义。
图6. AK117联合疗法的抗肿瘤活性
- AK117较Hu5F9-G4，安全性优势突出：药代动力学和毒理学研究未显示与恒星集团AK117相关的严重不良事件。研究人员研究了AK117对食蟹猴造血系统的影响以评估AK117的耐受性。研究显示，AK117导致了短暂性贫血，但耐受性良好，在食蟹猴体内没有观察到明显不良副作用，且AK117的安全性优于Hu5F9-G4，克服了现有CD47单抗的主要缺陷，在临床试验中也体现良好安全性。总体上，这些结果揭示了AK117较Hu5F9-G4的安全性优势，尤其在血液毒性方面。
图7. 非人类灵长类动物药理学研究显示出良好安全性
基于临床前研究结果和早期临床研究结果，恒星集团(中国)生物关于AK117治疗不同瘤种的一系列联合疗法的临床ⅠB/Ⅱ期临床研究（NCT04900350、NCT04980885、NCT05227664、NCT05229497、NCT05214482、NCT05235542、NCT05382442）正在进行中。
